Гемодиализ

Гемодиализ является эфферентным методом экстракорпоральной детоксикации организма. Он осуществляется при помощи аппарата, называемого «искусственной почкой». Его используют для очищения крови от электролитов и азотистых шлаков в случаях, когда почки не справляются с этой работой.

Основа гемодиализа – обмен веществ через полунепроницаемую мембрану, которая с одной стороны омывается током крови, а с другой – диализирующим раствором. Между диализирующей жидкостью и кровью создается гидростатический градиент давления, с помощью которого путем ультрафильтрации из организма выводится избыток жидкости. Таким же способом из крови удаляются вредные вещества и продукты обмена.

Аппарат, используемый для гемодиализа, состоит из трех главных компонентов:

  1. устройства, подающего кровь,
  2. диализатора,
  3. устройства для подачи и приготовления диализирующего раствора.

При помощи роликового насоса кровь подается по трубкам в диализатор. К этой системе присоединены приборы, измеряющие скорость поступления крови и ее давление. Оптимальным считается ток крови со скоростью 300-450 мл в минуту. После приготовления диализирующий раствор поступает в диализатор из дозатора или резервуара. В большинстве аппаратов раствор для диализа проходит около мембраны 1 раз со скоростью примерно 500 мл/мин в обратном току крови направлении.

Состав диализирующего раствора сходен с плазмой крови. В зависимости от уровня электролитов в крови состав раствора можно корректировать. Чаще всего приходится менять концентрацию калия, а содержание хлора, кальция и бикарбоната, как правило, остается на постоянном уровне. Для регулирования количества удаляемой из крови жидкости в диализирующем растворе уменьшают или увеличивают концентрацию натрия.

Показания для проведения гемодиализа

Не при всяком заболевании назначается гемодиализ: показания к его проведению строго определенные. К ним относятся следующие состояния:

  • острая и хроническая почечная недостаточность;
  • отравление спиртами;
  • серьезные изменения содержания в крови электролитов;
  • передозировка лекарственных препаратов;
  • интоксикация ядами, имеющими свойство проникать через гемодиализную мембрану;
  • гипергидратация, не поддающаяся консервативной терапии и угрожающая жизни больного;
  • гиперкалиемия устойчивая к консервативной терапии.

 

Эти состояния могут привести к смерти без проведения процедуры гемодиализа. Основными показаниями считаются остро возникшая почечная недостаточность, а также терминальная стадия хронической недостаточности почек, при которой позволяет продлить жизнь больного. Кроме того, люди на гемодиализе могут продолжать нормальную жизнь и даже работать.

Основанием для назначения гемодиализа при хронических заболеваниях почек являются показатели креатинина сыворотки крови более 800-1000 мкмоль/л, мочевины – 20-40 ммоль/л, скорости клубочковой фильтрации – менее 5 мл/мин. Также учитывается метаболический ацидоз при содержании бикарбонатов менее 15 ммоль/л.

Гиперкалиемия

Одним из наиболее грозных осложнений течения почечной недостаточности в условиях диализной терапии является гиперкалиемия, которая в той или иной степени периодически выявляется у всех больных. Следует отметить, что гиперкалиемия в связи с тем, что анализы производятся достаточно редко, не всегда регистрируется лабораторно. Опасность гиперкалиемии заключается также и в том, что она, как правило, сопровождается гипергидратацией, что значительно ухудшает прогноз. По нашему опыту причиной смерти у 5% больных была гиперкалиемия.

В таблице 1 приведена классификация гиперкалиемий, которой мы пользуемся в практической работе.

Таблица 1. Классификация гиперкалиемии

Степень К (ммоль/л) Мероприятия
Легкая 6,0 Плановый гемодиализ
Средняя 6,0-6,5 Ограничение продуктов с калием, сладкий чай, плановый гемодиализ
Тяжелая 6,5-7,0 Медикаментозная терапия, срочный гемодиализ
Крайне тяжелая 7,0 Медикаментозная терапия, экстренный гемодиализ, кардиостимуляция

Наиболее часто встречается алиментарная гиперкалиемия, связанная с неосторожным употреблением фруктов или овощей в летне-осенний период. Некоторые больные достаточно четко дифференцируют клинику гиперкалиемии и при подозрении на нее самостоятельно принимают меры в виде горячего и очень сладкого чая. Не следует забывать и о ятрогенных причинах гиперкалиемии. В первую очередь это гемотрансфузии. Мы стараемся при необходимости переливать кровь только во время сеанса гемодиализа для удаления избытка калия, но если гемотрансфузия проводилась в междиализный период, то в обязательном порядке после нее вводится глюкозо-инсулиновая смесь с препаратами кальция. Любые носовые или желудочно-кишечные кровотечения, даже достаточно умеренные по объему, являются причиной повышения плазменного калия и требуют обязательных лечебных мероприятий. К редким причинам гиперкалиемии следует отнести гемолиз во время сеанса гемодиализа, о возможности которого не следует забывать, особенно при работе в условиях повторной обработки диализаторов и при назначении препаратов, содержащих калий.

В таблице 2 приведены основные причины гиперкалиемии у пациентов, получающих лечение гемодиализом.

Таблица 2. Причины гиперкалиемии у больных на диализной терапии

Причина Частота (в %)
Алиментарные (диетарные нарушения) 80-90
Гемотрансфузии 2-10
Желудочно-кишечные и носовые кровотечения 5
Гемолиз 1
Медикаментозные причины (триамтерен, пенициллин G, спиролактоны, маннитол) 1
Сепсис 1

Основная защита пациентов от алиментарной гиперкалиемии заключается в ознакомлении больных с наиболее опасными продуктами, клиникой гиперкалиемии и необходимыми действиями.

В таблице 3 приведены продукты, употребление которых является наиболее частой причиной гиперкалиемии.

Таблица 3. Продукты, наиболее богатые калием

Продукт К (мг/100г)
Молочные продукты (молоко сгущенное, кофе со сгущенным молоком, какао со сгущенным молоком, молоко сухое) 380-1000
Грибы 430-1200
Арахис, грецкие орехи, каштаны, миндаль, фисташки, семечки 635-1020
Фрукты (абрикосы, авокадо, бананы, виноград, дыня, клубника, мандарины, персики, все сухофрукты) 145-500
Картофель, горох, бобы, соя, чечевица, щавель) 500-1870
Какао, шоколад 535-2403

В приведенной таблице не все продукты максимально богаты калием, но употребление всех этих продуктов приводило к той или иной степени регистрированной гиперкалиемии.

Клинически гиперкалиемия проявляется мышечной слабостью, доходящей иногда до уровня тетрапареза, нарушениями ритма сердца, характерными изменениями на ЭКГ, такими как атрио-вентрикулярные блокады, инверсия комплекса QRS, высокий и острый зубец Т. В крайне тяжелых случаях развивается асистолия.

В таблице 4 приведены клинические признаки гиперкалиемии.

Таблица 4. Клинические признаки гиперкалиемии

Клинические признаки Проявления
Общие
Мышечная слабость Тетрапарез
Кардиологические
1. Брадикардия
2. Изменения на ЭКГ Инверсия комплекса QRS
Высокий и острый зубец Т
AV блокады
3. Асистолия Изолиния на ЭКГ

Лечебные мероприятия после диагностики и лабораторного подтверждения гиперкалиемии представлены в таблице 5. Алгоритм лечебных мероприятий при гиперкалиемии должен быть направлен на скорейшее проведение гемодиализа. Однако следует помнить о том, что момент начала гемодиализа, т.е. быстрое снижение плазменного уровня калия, наиболее опасен для больного в плане развития нарушений ритма и остановки сердца. Поэтому отделение должно быть готово к проведению реанимационных мероприятий в полном объеме.

Таблица 5. Лечение гиперкалиемии

Мероприятия Механизм действия Начало эффекта
Незамедлительные
Глюконат Са 10% 10 мл каждые 1 5 мин до улучшения ЭКГ Антагонизм Немедленно
Быстрые
Глюкоза 30% – 500 мл, инсулин 30 ед
Лактат Na 100 ммоль,
Глюконат Са 10% 30 мл в/в 100 мл в первый час, далее 20-30 мл/час
2-5% раствор соды в/в с учетом КОС
Перемещение калия во внутриклеточное пространство Через 30 мин
Отсроченные
50 г ионообменной смолы в 100 мл 20% р-ра сорбита Удаление калия из организма Через 2 часа
Гемодиализ (первые 1-1,5 часа диализный раствор без калия) Через
1-1,5 часа
Экстренные
Непрямой массаж сердца, внутрисердечное введение хлористого Са.
Дефибрилляция.
Гемодиализ
Восстановление кровообращения, перевод асистолии в фибрилляцию

Гиперкалиемию, впрочем как и многие другие осложнения, легче предупредить, чем заниматься ее лечением. Основным способом предотвращения гиперкалиемии является дисциплина больных в соблюдении диеты, если учитывать, что осложнения диализной терапии можно и должно уменьшать, но полностью их избежать не удастся. Всегда следует помнить и напоминать об этом больным, что после гемодиализа уровень содержания калия в плазме может быть на верхней границе нормы или даже несколько повышен за счет “оккультного” гемолиза, гемотрансфузии или минимальной геморрагии в желудочно-кишечном тракте.

Консервативные рекомендации: ограничение продуктов, содержащих большое количество калия. Организм чрезвычайно чувствителен к колебаниям уровня калия в крови. Поскольку у наших пациентов отсутствует функция почек (а калий выводится преимущественно почками), развивается гиперкалиемия (повышение концентрации калия в крови). А такое состояние иногда может быть даже фатальным. Дело в том, что, если больной не будет употреблять от сеанса к сеансу вообще никаких продуктов, содержащих калий, анализ крови все равно покажет увеличение его содержания в крови – приблизительно на 1 ммоль на 1 л в сутки. Физиологический предел содержания калия в крови 3-5,5 ммоль на 1 л. Калий в больших количествах содержится в первую очередь в сухофруктах, свежих овощах, фруктах. В меньшей степени – в продуктах животного происхождения. Порекомендовать же, сколько именно можно съесть, условно говоря, апельсинов в сутки конкретному больному, может только лечащий врач.

Собственные почки у больных с хронической почечной недостаточностью почти не выделяют калий. Значительное накопление калия в междиализный период может быть очень опасным для Вашей жизни! Единственный способ предотвращения гиперкалемии является строгое ограничение в Вашем рационе продуктов, богатых калием.
Следующие продукты содержат большое количество калия и их следует избегать:

Молочные продукты Сгущенное молоко, сгущенное молоко без сахара.
Овощи Бобовые продукты, грибы, шпинат, картофель в мундире, жареный картофель, чипсы.
Фрукты Абрикосы, бананы, сухофрукты, орехи, ревень.
Хлебные продукты Отруби, фруктовый и шоколадный торты, шоколадное печенье, хрустящие хлебцы, овсяные хлопья.
Напитки Кофе, пиво, вино, какао, напитки из какао.
Смешанные Заменители соли, шоколад, ирис, фруктовая жевательная резинка, шоколадное масло, томатное пюре, овощные супы

Основными источниками калия являются овощи и фрукты. Поэтому следует ограничивать
количество свежих фруктов и количество салатов. Для уменьшения содержания калия в овощах их следует очистить, мелко нарезать и вымачивать в течение 6 – 10 часов Овощи следует варить в большом количестве воды, отвар выливать. Не рекомендуется варить овощи на пару, использовать скороварки, микроволновую печь, жарить их. Консервированные фрукты содержат меньше калия, чем свежие, но сироп следует выливать. Рис и макароны содержат меньше калия, чем картофель, поэтому их употребление предпочтительнее.

Нефропротективная стратегия

– широкое поня­тие, включающее в себя весь комплекс мероприятий, направленных на торможе­ние прогрессирования ХБП.

С точки зрения обще­го прогноза больных, кото­рый во многом определяется сердечно-сосудистыми осложнениями, а также учи­тывая наличие многих общих звеньев     патогенеза

нефросклероза и поражения сердечно-сосудистой систе­мы, нефропротективная стра­тегия неразрывно связана с задачами кардиопротекции. Поэтому на сегодняшний день, учитывая многообразные и тесные кардиоренальные взаимодействия, правильнее говорить не об изолированной нефропротективной, а о комплексной нефро/кардиопротективной стратегии. Во главу угла нефро/кардиопротективной стратегии положена задача сохранения функции почек, снижение которой связано не только с риском развития ТПН, но и представляет угрозу для сердечно-сосудистой системы.

Важно подчеркнуть, что хотя многие ее компоненты соответствуют традиционным подходам к лечению больных кардиологического профиля, однако имеют свои особенности (например, коррекция артериальной гипертонии), а неко­торые рекомендации и назначения, часто применяемые в кардиологии (лечение тиазида- ми, диета, богатая калием и др.), на определенных стадиях ХБП могут быть нежелательны и даже опасны.

Нефропротективная терапия в узком смысле сло­ва включает в себя только препараты, обладающие дока­занной в ходе крупных про­спективных контролируемых исследований способностью достоверно снижать скорость падения функции почек. На сегодняшний день это препа­раты, подавляющие ренин- ангиотензиновую систему.

Универсальная нефропротективная терапия в сочетании с этиотропным и патогенетиче­ским лечением, специфичным для данной нозологии, составля­ют ядро нефропротективной стратегии. Дополнительные направления включают, в зави­симости от конкретной клинико-лабораторной картины: антигипертензивную терапию, если на фоне лечения препаратами, по­давляющими     ренин-ангиотензиновую систему, не удается достичь целевого АД, коррекцию нарушений липидного, пуринового, фосфорно-кальциевого обмена, кардио/вазопротективное лечение (антиагреганты и др.) которые могут способствовать прогрессированию

анемии, дополнительное лечение сопутствующих заболеваний ХБП.

 

Принципы лечения ХБП

Необходимо максимально раннее начало Диета, коррекция образа жизни имеют огромное значение Многие целевые клинико-лабораторные показатели имеют узкий диапазон оптимальных значений.

Важность регулярных обследований с целью проверки эффективности и безопасности терапии.

Многие компоненты нефропротективной стратегии имеют повышенный риск осложнений при сниженной функции почек.

Ограничение препаратов с почечным путем выведения

Опасность и, нередко, неизбежность полипрагмазии

Непрерывность и преемственность лечения (поликлиника-стационар, отде­ление консервативной нефрологии – диализный центр)

Важность активного участия пациента, самоконтроля.

Школы пациентов с ХБП для своевременного начала нефропротективной тера­пии на стадии, когда эффектив­ность лечебно-профилактических мер наиболее высока, а затраты на их проведения самые низкие, необходимо активное выявление людей, страдающих ХБП и неред­ко считающих себя абсолютно здоровыми. Согласно данным ис­следования NHANES (1999-2006 гг.) менее 5% участников иссле­дования, имеющих 1-2 ст. ХБП знали о наличии у них заболева­ния почек. Чем раньше будет начата нефропротективная терапия, тем больше будет ее эффект.

Основной целью нефропротективной стратегии является замедление прогрессиро­вания или обратное развитие снижения функции почек. Именно этот критерий использу­ется для оценки эффективности лечения ХБП в клинических исследованиях. В практиче­ской нефрологии также возможно определять эффективность терапии по замедлению темпов падения СКФ.

Прогрессированием считают снижение СКФ на 5 и более мл/мин/1,73 м в год.

Однако динамика СКФ до начала лечения часто бывает неизвестна. Кроме того, снижение скорости клубочковой фильтрации не всегда носит линейный характер; при вы­раженной ХБП наблюдается значительное повышение вариабельности СКФ; наконец, требуется значительное время, чтобы ответ этого показателя на лечение стал отчетливым (не менее года).

У части больных в ответ на назначение препаратов, подавляющих ренин-ангиотензиновую систему, может отмечаться начальное снижение СКФ. Если оно носит умеренный (не более чем на 30% от исходного уровня) и/или обратимый характер, то счи­тается благоприятным признаком, поскольку у таких пациентов со временем наблюдается существенное замедление прогрессирования ХБП.

Более оперативную оценку эффективности нефропротективной терапии дает дина­мика протеинурии / альбуминурии, поскольку во многих проспективных клинических ис­следованиях было убедительно показано, что прогноз больных напрямую связан с вели­чиной антипротеинурического эффекта лечения. Как отмечалось выше, необходимо стре­миться к максимально возможному снижению протеинурии / альбуминурии: при гломерулонефритах – до уровня ниже 0,5 г общего белка в сутки, при обменных и сосуди­стых нефропатиях – до нормоальбуминурии (менее 10 мг/сут). К сожалению, полного антипротеинурического эффекта далеко не всегда удается добиться. Если уровень протеинурии / альбуминурии снижается на 40-50% от исходного, это уже показывает, что нефропротективные препараты оказывают свое благоприятное воздействие на почки. Антипротеинурический эффект полностью реализуется и может быть оценен лишь через 3-6 меся­цев непрерывного лечения.

Для планирования и оценки эффективности нефропротективной стратегии также используют целе­вые показатели, связанные с основ­ными факторами прогрессирования ХБП – оптимальный уровень АД, липидов и мочевой кис­лоты в сыворотке крови и др. Целевые показатели основа­нии данных про­спективных иссле­дований. По мере получения новых данных эти реко­мендации постоянно уточняются и пере­сматриваются. Диа­пазон оптимальных значений ряда показателей (АД, гемоглобина)

Диета при ХБП сложна, в условиях снижения функции почек особое значение при­обретает сбалансированность и полноценность рациона, малейшие излишества в пита­нии приводят к усугублению нарушений обмена, обусловленных нефропатией, в то же время дефицит незаменимых аминокислот, недостаточная калорийность питания приводят к синдрому белково-энергетической недостаточности. Важны регулярный контроль нутритивного статуса, ведение пищевых дневников, консультации диетолога.

Питание должно быть регулярным, по воз­можности, частым – 3 ос­новных приема пищи плюс 2 легких «перекуса». Раци­он должен содержать боль­шое количество овощей и фруктов. Субпродукты, консервы, пищевые концен­траты, продукты быстрого приготовления и полуфаб­рикаты должны быть ис­ключены.

Ограничение по­требления соли (не более 5 г/сут, а по возможности, еще более строгое) имеет принципиальное значение для адекватной коррекции артериальной гипертонии, повышает антипротеинурическую эффективность ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Пища должна готовиться без добавления соли и не досаливаться на столе. При непереносимости

строгой бессолевой диеты допускается немного подсолить готовые блюда в тарелке (не более 1 г в сутки – т.е. на кончике ножа). Если нет противопоказаний со стороны желудочно-кишечного тракта, можно использовать специи, пряности, чтобы пища не казалась пресной. Исключение – канальцевые поражения с повышенной экскре­цией натрия.

Рекомендации по ограничению потребления белка основаны на данных о том, что при этом уменьша­ется содержание уремиче­ских веществ – продуктов белкового

обмена, и что не­которые аминокислоты, по­ступающие в кровь при пе­реваривании белковой пищи, увеличивают перфузию клу­бочков и усугубляют клубочковую гипертонию, уси­ливают протеинурию. О пользе малобелковой диеты свидетельствуют и клиниче­ские исследования. Уменьшается выраженность уремических симптомов и метаболиче­ских нарушений, улучшается самочувствие, замедляется прогрессирование почечной не­достаточности.  Малобелковая диета (МБД) обладает также дополнительными полезными эффектами: повышает чувствительность к антигипертензивной терапии, инсулину, увели­чивает антипротеинуричекий эффект ингибиторов АПФ, способствует коррекции гиперфосфатемии.

Степень ограничения белка должна быть адекватна стадии ХБП (0,7-0,8 г/кг веса тела в сутки при умеренном снижении СКФ, 0,6 и, в некоторых случаях ниже – до 0,3 г/кг/сут при выраженном снижении функции). В большинстве случаев рекомендуют уме­ренную малобелковую диету (0,6-0,8 г/кг/сут), но при этом не менее 60% белка должно быть высокой биологической ценности, то есть содержать достаточное количество неза­менимых аминокислот; необходима адекватная калорийность рациона – 30-35 ккал/кг/сут.

Однако из-за воз­можного неадекватного вы­полнения диеты пациентами или ухудшения и извращения аппетита (отвращения к мяс­ной пище), которое часто от­мечается при выраженной ХБП, повышается риск раз­вития синдрома белково-энергетической недоста­точности, который характе­ризуется нарушением синте­за жизненно важных белков, гиперкатаболизмом мышеч­ных и других белков орга­низма, нарастанием уровня азотистых шлаков и калия, повышением смертности больных. Поэтому при малобелковой диете назначают готовый лекарственный препарат всех незаменимых аминокислот и их кетоаналогов (Кетостерил), который обеспечивает надежную профилактику синдрома белково-энергетической недостаточности. Кетоаналоги не содержат аминогруппу, что снижает азотную нагрузку.

Более строгая низкобелковая диета (но не ниже 0,3 г/кг/сут) допустима лишь в том случае, когда имеются технические и организационные возможности для расширен­ного и регулярного контроля питательного статуса, и сочетается с обязательным приемом незаменимых кетоаналогов незаменимых аминокислот.

Кроме ограничения соли и белка, имеющих основополагающее значение при ХБП, диета больных ХБП подчинена следующим принципам:

  • адекватный водный режим
  • адекватная калорийность питания
  • коррекция гиперлипидемии и гипергликемии
  • коррекция нарушений пуринового обмена
  • коррекция нарушений фосфорно-кальциевого обмена
  • профилактика гиперкалиемии

Водный режим определяется конкретной клинической ситуацией. Большинству больных с ХБП показан расширенный водный режим, то есть не менее 2 л жидкости в сутки в прохладную погоду, до 3 л жидкости в сутки в жаркую погоду, особенно при мо­чекаменной болезни, нарушениях пуринового обмена, склонности к мочевой инфекции. При нефротическом синдроме, снижении диуреза, напротив потребление жидкости долж­но быть резко ограничено Рекомендуемая калорийность питания для пациентов с ХБП составляет 30-35 ккал/кг веса тела. Дефицит калорий опасен, суточный рацион должен содержать доста­точное количество углеводов. Больным с избыточной массой тела, ожирением, гиперлипидемией, снижением толерантности к углеводам необходимо ограничивать суточ­ную калорийность питания до 1200-1400 ккал. Должны быть исключены сахар, белый хлеб, сдобное тесто, конфеты и др. сладости, майонез, сливочное и пальмовое масло, дру­гие жирные молочные продукты (мягкие сыры, сметана, сливки), мороженое, жирные мя­со и птица, супы на жирном бульоне и другие высококалорийные продукты.

Нельзя забывать о важности дозированных физических нагрузок, преимуще­ственно аэробных (плавание, быстрая ходьба, занятия на велотренажере и эллиптическом тренажере), которые необходимы для оптимизации веса, АД, снижения риска сердечно­сосудистых осложнений. В то же время бег трусцой, занятия на беговой дорожке, верхо­вая езда и другие упражнения, связанные со значительным сотрясением тела, нежелатель­ны людям, склонным к опущению почки. Занятия физкультурой должны быть регулярны­ми и равномерно распределены в течение недели. По возможности, не менее 30 минут в день или по часу 3 раза в неделю.

Больным с нарушениями пуринового обмена (гиперурикемией и гиперурикозурией) следует исключить: наваристые бульоны, субпродукты – печень, почки, сердце, языки и т.д., паштеты, колбасные изделия, телятину, свинину, цыплят, копчености, мясные и рыбные консервы, продукты быстрого приготовления, бобовые (зеленый горошек, фасоль, бобы, чечевица), какао, шоколад, орехи, крепкий чай и кофе, виноград, изюм, виноград­ные вина.

При нарушениях обмена щавелевой кислоты (оксалурия, оксалатные камни в почках, оксалоз) в дополнение к ограничениям, показанным при повышении мочевой кис­лоты, также следует ограничить зелень, щавель, шпинат, ревень, перцы.

При гиперфосфатемии исключаются те же продукты, что при нарушении пуринового обмена, и дополнительно следует ограничить рыбу (не более 1 раза в неделю), а так­же крупы (кроме риса) и др. продукты, богатые фосфором. Суточное потребление фосфора не должно превышать 800 мг/сут. В качестве заменителя круп можно использовать искусственное саго (продукт, получаемый из крахмала). Саго добав­ляют в первые блюда, используют для приготовления каш, пудингов, биточков, начинки для пирогов.

С целью коррекции гиперкалиемии рекомендуется ограничить те же продукты, что при нарушении пуринового обмена, а также курагу, инжир, бананы, абрикосы, перси­ки, нектарин и др. Ограничить картофель (до 2-3 раз в неделю) и гото­вить его особым образом: очистить от кожуры, порезать, замочить в воде на, как мини­мум, 3 часа, слить воду и отварить вымоченный картофель в свежей воде.

Важным компонентом нефропротективной терапии является отказ пациента от курения, которое является существенной причиной развития эндотелиальной дисфунк­ции, нарушения почечной гемодинамики и прогрессирования нефросклероза.

Больным с ХБП также рекомендуется исключить:

Переохлаждения и сырость, длительное пребывание на солнце

Перегрузки и психологические стрессы, недосыпания

Злоупотребление алкоголем, употребление наркотиков

Профессиональные и бытовые частые контакты с красками, лаками, орга­ническими растворителями, тяжелыми металлами.

При эпизодических кон­тактах необходимо использовать средства защиты.

Самостоятельный, без согласования с врачом, прием лекарств, пищевых добавок

Профилактика ХБП 3-4 стадии

На рубеже XX и XXI веков мировое сообщество столкнулось с глобальной пробле­мой, имеющей не только медицинское, но и огромное социально-экономическое значение – пандемией хронических болезней. Сахарный диабет, хронические болезни сердца, лег­ких, почек, а также их различные сочетания отмечаются у каждого второго жителя пла­неты. Данные заболевания ежегодно уносят многие миллионы жизней и приводят к тяже­лым осложнениям, связанным с потерей трудоспособности и необходимостью высокоза­тратного лечения. Проблема хронических болезней носит глобальный характер. Число людей, страдающих хроническими болезнями, растет во всем мире, причем наиболее быстро – в странах с низ­ким и средним доходом. Высокотехнологичные методы интенсивной и заместительной терапии позволяют спасти жизнь, но далеко не всегда – сохранить ее качество, трудоспособ­ность и социальную активность. В то же время простые и доступные методы профилак­тики используются крайне неэффективно, болезни выявляются поздно, а лечение ведется бессистемно, отсутствует мотивация пациентов и их приверженность здоровому образу жизни. Хроническая болезнь почек (ХБП) занимает среди хронических неинфекционных болезней особое место, поскольку она широко распространена, связана с резким ухудше­нием качества жизни, высокой смертностью и в терминальной стадии приводит к необхо­димости применения дорогостоящих методов заместительной терапии – диализа и пере­садки почки.

Многие годы серьезность проблемы ХБП недооценивалась, она оставалась в «те­ни» других социально значимых заболеваний. Всплеск интереса к данной проблеме воз­ник в начале XXI века, когда появились данные крупных эпидемиологических исследова­ний (NHANES и др.), показывающие высокую частоту нарушений функции почек в попу­ляции, а также когда стало очевидно, что диализные службы во всем мире не справляются с постоянно растущим притоком пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН).

В России по дан­ным Регистра Российско­го диализного общества в 2013 году различные ви­ды заместительной по­чечной терапии получали более 34 000 человек, ежегодный прирост числа этих больных в среднем составляет 10,5%. При этом на лечение одного диализного больного в течение года в нашей стране расходуется не менее 1 млн. рублей, что в 100 раз выше по­душевого норматива Программы государ­ственных гарантий. В России средний возраст больных, получающих заместительную по­чечную терапию, составляет 47 лет, то есть в значительной мере страдает молодая, трудо­способная часть населения. На сегодняшний день, несмотря на определенный прогресс в развитии заместительной почечной терапии в России в течение последних 10 лет, обеспе­ченность населения нашей страны этими видами лечения остается в 3-7 раз ниже, чем в странах Евросоюза, в 10 раз ниже чем в США.

Однако высокая стоимость заместительной почечной терапии и существенный де­фицит данных видов лечения в нашей стране – это только одна сторона проблемы. Ни один из существующих на сегодня методов заместительной почечной терапии не является безупречным, не обеспечивает 100% восполнения утраченных функций почек, не лишен риска осложнений. Больные, получающие заместительную почечную терапию, характери­зуются в несколько раз более высокой смертностью по сравнению с общей популяцией, снижением качества жизни. Основная причина госпитализаций и смерти диализных боль­ных – сердечно-сосудистые осложнения.

На сегодняшний день установлено, что риск сердечно-сосудистых осложнений рез­ко возрастает по сравнению с общепопуляционным уровнем уже на стадии умеренного снижения функции почек. В результате большинство пациентов с хронической болез­нью почек не доживает до диализа, погибая на более ранних стадиях. Особая опасность хронической болезни почек, также как и других, более известных, «тихих убийц» – сахар­ного диабета и артериальной гипертонии – состоит в том что она может длительное время не вызывать никаких жалоб, которые побудили бы больного обратиться к врачу и начать лечение.

Нарушение функции почек отмечается у каждого четвертого пациента с сердечно­сосудистыми заболеваниями, однако специфические «почечные» факторы сердечно­сосудистого риска, которые выходят у этих больных на первый план и определяют про­гноз, остаются мало известными широкой врачебной аудитории. Таким образом, на сего­дняшний день приходится признать о неэффективности не только нефро-, но и кардио-протективного лечения у пациентов с нарушенной функцией почек. Важно подчеркнуть, что в начале развития ХБП функция почек может длительное время оставаться сохранной, несмотря на наличие выраженных признаков повреждения. При нормальной или повышенной СКФ, а также у больных с ее начальным снижением (60<СКФ<90 мл/мин/1,73 м2) наличие признаков повреждения почек является обязатель­ным условием для диагностики ХБП.

СКФ более 120 мл/мин/1,73 м2 также считается отклонением от нормы, поскольку у лиц, страдающих сахарным диабетом и ожирением, может отражать феномен гипер­фильтрации, то есть нарушение работы клубочков, вызванное повышенной их перфузией с развитием клубочковой гипертензии, которая приводит к их функциональной перегруз­ке, повреждению с дальнейшим склерозированием. Однако на сегодняшний день повы­шенная клубочковая фильтрация не включена в число самостоятельных диагностических критериев ХБП, а считается фактором риска ее развития. О наличии ХБП при сахарном диабете и ожирении говорят только, если имеются маркеры почечного повреждения, в первую очередь, повышенная альбуминурия.

Уровень СКФ в пределах 60-89 мл/мин/1,73 м при отсутствии признаков почечно­го повреждения обозначается как «начальное снижение СКФ», однако диагноз ХБП не ставится. Для лиц 65 лет и старше это расценивают как вариант возрастной нормы. Ли­цам моложе этого возраста рекомендуют контроль состояния почек не реже 1 раза в год и активную профилактику ХБП.

В то же время снижение СКФ до уровня менее 60 мл/мин/1,73 м даже при полном отсутствии признаков почечного повреждения и независимо от возраста не только свиде­тельствует о наличии ХБП, но и соответствует ее продвинутым стадиям (3-5). Например, у больного с СКФ 55 мл/мин/1,73 м2 с абсолютно нормальными анализами мочи и ультра­звуковой картиной почек будет диагностирована ХБП 3А стадии.

В зависимости от уровня СКФ выделяют 5 стадий ХБП. Больных с 3 стадией ХБП больше всего в популяции, в то же время эта группа неоднородна по риску сердечно­сосудистых осложнений, который нарастает по мере снижения СКФ. Поэтому 3 стадию ХБП было предложено делить на две подстадии – А и Б. Разделение пациентов с ХБП на стадии в зависимости от СКФ дает универсаль­ную, простую и удобную «систему координат», позволяющую при разных заболеваниях почек оценивать риск развития ТПН и сердечно-сосудистых осложнений, планировать нефро- и кардиопротективную стратегию и своевременно решать вопрос о начале заме­стительной почечной терапии. Учитывая, что больные и с одной стадией ХБП неоднород­ны по течению заболевания и риску сердечно-сосудистых осложнений, предложено до­полнительно их индексировать по выраженности альбуминурии / протеинурии.

Следует подчеркнуть, что понятие ХБП не отменяет нозологического подхода к диагностике заболеваний почек. Необходимо добиваться идентификации конкретной при­чины (или причин) развития повреждения почек для того чтобы установить нозологиче­ский диагноз и назначить этиотропную и патогенетическую терапию. Рекомендуется диа­гноз ХБП указывать после основного заболевания, с кодировкой болезни в соответствии с МКБ по основному заболеванию.

Таким образом, понятие ХБП является более универсальным (охватывает все ста­дии заболеваний почек, включая начальные) и в большей степени соответствует задачам профилактики и нефропротекции, чем старый термин «хроническая почечная недостаточ­ность» (ХПН). Разработка концепции ХБП означает смещение акцентов с терминальной стадии, на ранние, обеспечивает преемственность ведения пациента. Раньше не было единых подходов к исследованию функции и оценки тяжести ее нарушения. Терминоло­гическая нечеткость, разночтения, неоднозначное понимание таких определений как «chronic renal failure», «renal insufficiency», «end-stage renal disease» не давало возможно­сти врачам в разных странах и центрах говорить на одном языке, сопоставлять эпидемио­логические данные, стандарты лечения и рекомендации.

К основным факторам риска ХБП относятся сахарный диабет и другие нарушения обмена веществ, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, ряд аутоиммунных и инфек­ционных заболеваний, новообразования, курение и другие вредные привычки, пожилой возраст и мужской пол, наличие ХБП у прямых родственников и др. (см. рисунок). Особое значение имеют факторы, приводящие к развитию олигонефронии, т.е. несоответствию числа действующих нефронов потребностям организма (см. далее): операции на почках, аплазия и гипоплазия почки – с одной стороны, и ожирение – с другой.

Очень важным фактором риска поражения почек, борьбе с которым не уделяется должного внимания в России, является злоупотребление анальгетиками и нестероид­ными противовоспалительными препаратами, «увлечение» пищевыми добавками (средства для снижения веса у женщин, протеиновые коктейли для наращивания мышеч­ной массы у мужчин). Показателен пример Австралии и многих стран Европы, где спустя ряд лет после запрета безрецептурной продажи анальгетиков и НПВП процент больных анальгетической нефропатией среди поступающих на диализ или трансплантацию почки, снизился в несколько раз.

Исследование уровня протеинурии / альбуминурии имеет решающее значение для диагностики ХБП, оценки тяжести повреждения почек и дисфункции эндотелия, прогноза течения ХБП и риска сердечно-сосудистых осложнений, а также выбора тактики лечения.

Одна из важнейших функций почек – обеспечение постоянства белкового состава крови. Базальная мембрана капилляров клубочков (БМК) представляет собой «сито», об­ладающее избирательной проницаемостью для некоторых фракций белков крови. Про­фильтровавшиеся в первичную мочу белки захватываются клетками канальцевого эпите­лия, перевариваются лизосомальными ферментами, а входящие в их состав аминокислоты утилизируются организмом и вновь используются для биосинтеза. Таким образом, коли­чество белка, определяемого во вторичной моче, зависит от нескольких факторов: его со­держания в крови, его молекулярного веса и размера, определяющего проницаемость БМК для данной белковой фракции, структурной целостности и функционального состоя­ния клубочкового фильтра, состояния канальцевого эпителия и его способности реабсор- бировать данный белок.

Хотя традиционно уровень протеинурии / альбуминурии используют как маркер повреждения клубочкового фильтра, однако существует также тесная связь протеинурии с почечным канальцевым аппаратом. Поражение и дисфункция тубулоцитов, приводящие к нарушению реабсорбции белков из первичной мочи и их переваривания, вносят опреде­ленный вклад в развитие протеинурии, особенно заметный при ее невысоком уровне. С другой стороны, белки, попадающие в первичную мочу оказывают токсическое воздей­ствие на клетки канальцевого эпителия и активируют развитие тубулоинтерстициального фиброза.

Белки и пептиды с малым молекулярным весом, например, бета2-микроглобулин (11 800 Да), в норме содержатся в крови в относительно невысоких концентрациях и сво­бодно проникают через клубочковый фильтр. Их продукция связана с воспалением, и почки играют важную роль в их быстрой элиминации. У больных с терминальной почеч­ной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом, происходит накопление в ор­ганизме низкомолекулярных белков, которые не проходят через диализную мембрану, приводящее к развитию особой формы амилоидоза.

Повышенное содержание низкомолекулярных белков во вторичной моче отражает:

  • их повышенную продукцию, например, при воспалении, инфекциях, гематоло­гических (В-клеточная лимфома, множественная миелома) и других злокаче­ственных заболеваниях;
  • и/или нарушенную работу клеток почечного канальцевого эпителия, в первую очередь, повреждение и дисфункцию проксимальных канальцев.

Альбумин (65 000 Да) – транспортный белок крови, содержащийся в ней в боль­шом количестве и имеющий размер, близкий к диаметру пор БМК. Отрицательный заряд эндотелия отталкивает отрицательно заряженные молекулы альбумина, однако некоторая их часть проникает через клубочковый фильтр в первичную мочу и реабсорбируется не полностью. Поэтому в небольшой концентрации он обнаруживается в моче в норме.

Повышенная альбуминурия развивается в результате:

  • повреждения и дисфункции почечного сосудистого эндотелия с нарушением его проницаемости и зарядоселективности;
  • повышения давления в капиллярной сети клубочков (клубочковая гипертензия);
  • нарушения структурной целостности БМК;
  • дисфункции канальцевого эпителия.

Глобулины – высокомолекулярные белки, которые не должны проникать через БМК. Их появление в моче свидетельствует о грубом повреждении БМК с нарушением ее целостности, например, при гломерулонефрите.

Кроме белков крови, проникающих в мочу через клубочковый фильтр, в ней опре­деляются белки, выделяемые клетками почечного эпителия. В первую очередь, это так называемый белок Тамма-Хорсфалла (Tamm-Horsfall protein) или уромодулин. Это гли- копротеин, который является структурным компонентом восходящей части петли Генле. Клиническое значение его экскреции оценивается неоднозначно. Считается, что он играет защитную роль, предотвращая кристаллообразование в мочевых путях и мочевую инфек­цию. Есть данные, что низкий уровень белка Тамма-Хорсфалла способствует камнеобра- зованию. В то же время уромодулин входит в состав белковых цилиндров, вызывающих обструкцию мочевых путей при миеломной нефропатии. Предполагалось, что его высокий уровень в моче при остром почечном повреждении может стать причиной обструкции ту- булярного аппарата почек. Однако в недавних исследованиях было установлено, что его продукция при остром почечном повреждении и хронической болезни почек может играть защитную роль, а низкий уровень уромодулина в моче ассоциируется со снижением ско­рости клубочковой фильтрации, то есть прогрессированием ХБП.

В настоящее время активно изучается целый спектр белков и низкомолекулярных пептидов, вырабатываемых тубулоцитами для ранней диагностики острого почечного по­вреждения и оценки повреждения канальцевого аппарата при хронической болезни почек (см. далее).

Таким образом, обнаружение разных фракций белка в моче несет информацию о поражении разных отделов нефрона:

Умеренное повышение альбуминурии характерно, прежде всего, для эндоте- лиальной дисфункции, почечных гемодинамических нарушений (клубочковой гиперперфузии и гипертензии), например, на ранних стадиях нефропатии при гипертонической болезни, диабетической нефропатии.

Выраженная альбуминурия и появление глобулинурии, отражающей утрату селективности, характерно для гломерулопатий со структурным повреждением клубочкового фильтра (гломерулонефриты, амилоидная нефропатия, поздние стадии гипертонической и диабетической нефропатий).

По уровню бета2-микроглобулина, который не зависит от проницаемости клу- бочкового фильтра, можно оценивать состояние почечных канальцев (жела­тельно сопоставлять его уровень в моче и крови). «Канальцевая протеину- рия», развивающаяся при острых и хронических тубулоинтерстициальных бо­лезнях почек, сосудистых нефропатиях (на их ранних стадиях), отличается уме­ренной выраженностью, специфическим составом (высоким содержанием пеп­тидов канальцевого эпителия), сочетается с другими маркерами канальцевого поражения (см. далее).

В клинической практике в настоящее время применяются исследования следующих белков мочи:

  • общего белка (тест на протеинурию)
  • альбумина (тест на альбуминурию)
  • бета2-микроглобулина
  • спектр всех фракций белков мочи (уропротеинограмма)

Определение общего белка в моче (протеинурии), т.е. совокупности всех его фракций, широко применяется, учитывая доступность и невысокую стоимость данного исследования. Определение протеинурии входит в общий анализ мочи. Кроме того, суще­ствует более точный тест на суточную протеинурию. Он обладает универсальностью, так как обнаруживает разные фракции белков крови, проникшие в мочу через клубочковый фильтр, и канальцевые белки. Поскольку тест на протеинурию учитывает глобулиновую фракцию белков, он хорошо отражает тяжесть поражения почечных клубочков при гломе- рулонефритах, а также на поздних стадиях диабетической и гипертонической нефропатии.

Тест на протеинурию может использоваться также и для скрининговых исследова­ний, однако уступает тесту на альбуминурию по точности и чувствительности.

Для правильного использования анализа на протеинурию и трактовки его результа­тов необходимо учитывать ряд методологических условий. На сегодняшний день приме­няются три группы методов определения белка в моче:

  • турбидиметрические методы
  • метод «сухой химии»»
  • фотометрические методы.

Турбидиментрические методы, основанные на уменьшении светопропускающей способности мочи вследствие ее помутнения при взаимодействии находящихся в ней бел­ков с сульфосалициловой или другими кислотами, характеризуется низкой точностью и воспроизводимостью, может давать как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты. Способность белков образовывать мутную взвесь сильно зависит от рН мочи, концентрации солей, характера перемешивания пробы и т.д. При больших концентрациях белка преципитаты могут выпадать в осадок крупными хлопьями, что занижает результа­ты. При низких концентрациях погрешности могут быть связаны с наличием в моче неко­торых лекарственных веществ. Калибровочная кривая имеет нелинейный характер, что требует многоточечной калибровки. Таким образом, турбидиметрические методы дают ориентировочное представление об уровне протеинурии и в настоящее время вытесняют­ся более точными и надежными методами.

Исследование мочи с помощью тест-полосок методом «сухой химии» привлекает доступностью, удобством, невысокой стоимостью определения. Результаты окрашивания тестовой зоны пластиковой полоски могут быть оценены визуально или при помощи от­ражательного фотометра. Однако в любом случае тест характеризуется довольно большой погрешностью и является полуколичественным. Воспроизводимость результатов также относительно низкая. Важнейшим условием правильного определения уровня протеину- рии является регистрация результата в строго определенный интервал времени (обычно 60 секунд после смачивания). Тестовая зона имеет разную чувствительность к разным фрак­циям белка (менее чувствительна к глобулинам, чем к альбумину), что может искажать результаты.

Фотометрические методы (например, с использованием красителя пирогаллоло- вый красный) основаны на том, что при соединении молекул белка и красителя длинно­волновая полоса поглощения заметно смещается в красную сторону по сравнению со сво­бодными молекулами красителя. Большая эффективность поглощения света позволяет проводить исследование при высоких разведениях пробы, тест является высокочувстви­тельным и наиболее точным.

Для получения корректных результатов большое значение имеет правильная ка­либровка прибора. Для разных диапазонов протеинурии существуют разные режимы ра­боты анализаторов мочи. Исследование порций мочи с небольшой концентрацией белка в режиме, предназначенном для высоких его концентраций, может привести к заниженным и ложноотрицательным результатам.

Поэтому рекомендуется использовать различную тактику в зависимости от обсле­дуемого контингента. При обследовании пациентов нефрологического профиля, среди ко­торых много лиц с высокой протеинурией, следует начинать с режима, рассчитанного на высокие концентрации белка. В тех же случаях, когда получены низкие или нулевые зна­чения протеинурии, рекомендуется повторить определение в режиме для низких концен­траций.

В то же время при проведении скрининговых исследований среди групп риска или условно здорового населения начинают тестирование проб мочи в режиме для низких концентраций белка, а в пробах с высокой протеинурией проводят повторное уточняющее определение в режиме для высоких концентраций.

В зависимости от используемого метода исследования протеинурии, референсные значения существенно меняются. Одна из важнейших и неотложных задач – стандарти­зация и унификация методики определения протеинурии в клинической практике с пе­реходом на высокочувствительные и точные методы. Оценка динамики протеинурии, от­вета на лечение должна проводиться на основании данных одной и той же лаборатории.

Общепринятой классификации протеинурии нет. Клиническое значение того или иного уровня протеинурии во многом зависит от нозологии. Так, при болезнях почек, для которых характерны грубые повреждения БМК, в первую очередь, для гломерулонефрита протеинурия 0,5 г/сут считается благоприятной и свидетельствует о минимальной актив­ности заболевания. В то же время при диабетической нефропатии, гипертонической бо­лезни с поражением почек такой уровень протеинурии характерен для далеко зашедшей стадии заболевания и нередко сочетается со снижением функции.

Однако важно учитывать, что протеинурия является не только маркером почечного повреждения, но и самостоятельным фактором риска дальнейшего прогрессирования

ХБП, оказывая токсическое воздействие на канальцевый эпителий (Глава 11). Поэтому при любой нозологии необходимо добиваться максимально возможного снижения проте- инурии: при гломерулонефритах – ниже 0,5 г/сут, при обменных и сосудистых нефропа- тиях – еще ниже.

Поэтому протеинурия > 0,5 г/сут независимо от нозологии должна расцениваться как высокая. Впервые выявленная и подтвержденная при повторном исследовании про­теинурия, превышающая 0,5 г/сут, служит показанием к консультации нефролога.

Когда массивная протеинурия (3,5 г/сут и более) приводит к снижению общего белка и альбумина крови, диагностируется нефротический синдром. При этом могут также отмечаться отеки, анасарка, водянка полостей, гиперлипидемия, однако наличие этих признаков необязательно для выявления нефротического синдрома. Нефротический синдром – показание к госпитализации в нефрологический стационар с целью диффе­ренциальной диагностики и лечения. Он связан с высоким риском крайне опасных ослож­нений (иммунодефицит, тромбозы, нефротический криз).

Тест на альбуминурию позволяет исследовать лишь одну фракцию белков, игра­ющую основную роль в клинической картине большинства случаев ХБП. По сравнению с тестом на протеинурию он является более точным, лучше поддается стандартизации. Кроме того, диагностические наборы для определения альбуминурии нацелены на выяв­ление болезни почек на стадиях, когда потеря белка с мочой еще невелика.

Поэтому они характеризуются более высокой чувствительностью и большей точностью при умеренной степени потери белка с мочой, чем тест-системы для определения протеинурии. В этой связи определение степени альбуминурии лучше всего отвечает задачам ранней диагно­стики ХБП.

Как уже отмечалось, появление повышенной альбуминурии является наиболее ранним маркером поражения почечных клубочков и может наблюдаться еще до формиро­вания грубых структурных изменений клубочкового фильтра. Повышенная альбуминурия служит ранним и длительное время единственным признаком диабетической нефропатии, поражения почек при гипертонической болезни, ожирении. Повышенная альбуминурия является доказанным высокочувствительным фактором сердечно-сосудистого риска и маркером эндотелиальной дисфункции.

Учитывая, что небольшое количество альбумина теряется с мочой у абсолютно здоровых лиц, представляет трудности определение границы нормальных значений аль­буминурии. За последние годы произошел пересмотр этих границ. Если раньше, отклоне­нием от нормы считали уровень альбуминурии > 30 мг/сут, в дальнейшем эта граница бы­ла смещена до 15 и, к настоящему времени – до 10 мг/сут. Это связано с данными круп­ных проспективных исследований, показавших, что даже при уровне альбуминурии ниже 30 мг/сут сохраняется связь между уровнем альбумина мочи и риском сердечно­сосудистых осложнений.

Формирование артериовенозной фистулы

Формирование артериовенозной фистулы обеспечивает легкость проведения гемодиализа у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Благодаря толстым венозным стенкам и значительному диаметру фистулы увеличивается скорость кровотока, что облегчает подключение к аппарату «искусственная почка».

Наиболее частым видом фистулы служит нативная фистула в области запястья. Такая фистула располагается непосредственно под кожными покровами, причем создается исключительно из тканей больного, что значительно снижает риск инфицирования и тромбоза.

Мастер-класс представляет сердечно-сосудистый хирург отделения сосудистой хирургии ЦКБ управления делами Президента РФ Олег Евгеньевич Кутырев.

Противомикробные растворы в качестве «замка» для предотвращения катетер-ассоциированных инфекций при гемодиализе

В чем суть проблемы?

У большинства людей с болезнью почек терминальной стадии для замещения функции почек применяется гемодиализ (ГД). Как правило, до начала ГД необходима установка центрального венозного катетера (ЦВК). Между сеансами ГД в ЦВК необходимо вводить раствор-замок с целью предотвращения тромбоза катетера (обструкции из-за сгустков), и обычно для этого используется гепарин.

Другим частым осложнением, кроме тромбоза катетера, является катетер-ассоциированная инфекция (КАИ). КАИ возникает в катетере и затем распространяется в кровь или другие органы.

Гепарин предотвращает тромбообразование, но не инфекции. В связи с этим было предложено использовать вместо гепарина растворы, способные предотвращать КАИ. Эти противомикробные растворы можно разделить на антибиотики (например, ванкомицин) и не-антибиотики (например, цитрат). Противомикробные растворы следует вводить в просвет катетера и удерживать в катетере между сеансами ГД вместе с гепарином или без гепарина.

Что мы сделали?

Мы подготовили систематический обзор, чтобы узнать, лучше ли противомикробные (антибиотики и не-антибиотики) растворы, чем гепарин, в предотвращении КАИ и тромбоза у пациентов, получающих ГД через ЦВК. Мы провели поиск литературы вплоть до 18 декабря 2017 года и нашли 39 исследований с участием 4216 пациентов, отвечавших нашим критериям включения.

Что мы нашли?

Мы включили 39 исследований с участием 3945 пациентов, получавших ГД через ЦВК. В исследованиях растворы-замки с гепарином сравнивали с противомикробными растворами. В 15 исследованиях применяли только растворы антибиотиков, в 21 – растворы не-антибиотиков, и в 4 – оба вида растворов (антибиотики и не-антибиотики). В исследованиях оценивали частоту КАИ и тромбозов катетера или оба показателя. В целом, качество исследований в отношении КАИ было низким, а в отношении тромбозов – очень низким. В большинстве исследований не сообщали об источниках финансирования.

В целом, противомикробные растворы, вероятно, превосходят стандартные растворы в предотвращении КАИ у пациентов, получающих ГД через ЦВК, однако растворы не-антибиотиков не приводили к снижению частоты КАИ. Они предотвращали тромбоз не хуже, чем гепарин. В большинстве исследований не сообщали о других нежелательных эффектах. Наша уверенность в результатах является низкой по причине качества исследований.

Выводы

Некоторые противомикробные (антибиотики и комбинации антибиотика и не-антибиотика) растворы-замки снижают частоту КАИ в сравнении с гепарином. Их влияние на проходимость ЦВК остается неясным. Качество исследований было низким и очень низким соответственно; таким образом, для точной оценки пользы и вреда противомикробных растворов-замков необходимы дальнейшие исследования.

Гипотензивные эпизоды на программном гемодиализе в ходе диализной процедуры: современный подход к диагностике, профилактике и коррекции

Гипотензивные эпизоды на программном гемодиализе в ходе диализной процедуры: современный подход к диагностике, профилактике и коррекции

В. Ю. Шило1, 2, И. Ю. Драчев2, 3
1Кафедра нефрологии ФДПО ФГБОУ ВО «Московский государственный

медико-стоматологический университет имени А. И. Евдокимова»;
2ООО «Б. Браун Авитум Руссланд Клиникс»
3кафедра внутренних болезней ФГБОУ ВО

«Тверской государственный медицинский университет» 

Введение

У пациентов с хронической болезнью почек, получающих лечение программным гемодиализом (ГД), самым частым осложнением диализной процедуры является интрадиализная гипотензия (ИДГ). ИДГ считается актуальной клинической проблемой не только потому, что сопровождает до 20–30 % всех процедур ГД [1], но и еще потому, что примерно 17,8 % симптоматической ИДГ требует медицинского вмешательства [2]. Актуальность проблемы ИДГ обусловлена возникающими на ее фоне в ходе процедуры ГД эпизодами ишемии жизненно важных органов, включая сердце и головной мозг, которые нередко протекают бессимптомно. Тяжелая синдиализная гипотензия (синоним: ИДГ) вызывает локальные нарушения сократимости миокарда и его «оглушение» или «станнинг», что при частом повторении таких эпизодов приводит к фиброзу, систолической дисфункции и повышению кардиоваскулярной смертности [3, 4].

Так, в работе J. O. Burton и соавт. говорится о прямой связи тяжелой ИДГ с нарушением локальной сократимости миокарда [5]. ИДГ является причиной возникновения аритмий. Ухудшается переносимость процедур ГД, что нередко приводит к сокращению диализного времени.

Не менее важным является повышение риска тромбозов и потери сосудистого доступа при возникновении ИДГ [6]. Наиболее тяжело эпизоды ИДГ протекают у людей с низким преддиализным систолическим артериальным давлением (АД) и повышенной жесткостью сосудов, что влечет за собой еще большую ишемию жизненно важных органов [7].

Симптомами ИДГ являются головокружение, тошнота, рвота, потливость. К наиболее опасным симптомам относят стенокардию, аритмии, потерю сознания, судороги и остановку сердца. Существуют различные определения ИДГ, включая основывающиеся на эпизодах снижения систолического АД (САД) <90 мм рт. ст. или снижения интрадиализного САД на 20–30 мм рт. ст., сопровождающиеся клиническими симптомами (слабость, потливость, тошнота, рвота, мелькание «мушек» перед глазами, в тяжелых случаях – потеря сознания), что наиболее полезно в клинической практике, поскольку в этом случае выявлена наиболее сильная связь с увеличением смертности.

Причины и факторы риска развития гипотензии во время процедуры ГД разнообразны:

  • низкий преддиализный уровень АД,
  • перегрев пациента при неадекватной температуре диализирующего раствора,
  • ацетатный диализ,
  • неправильная оценка «сухого веса»,
  • обильное принятие пищи во время диализной процедуры,
  • прием антигипертензивных препаратов непосредственно перед процедурой ГД,
  • диастолическая дисфункция миокарда,
  • тяжелая анемия,
  • возраст >65 лет,
  • сахарный диабет,
  • белково-энергетическая недостаточность,
  • гипоальбуминемия.

Однако наиболее частой причиной ИДГ является высокая скорость ультрафильтрации (УФ), которая возникает при слишком быстром удалении свободной жидкости из сосудистого русла, больших междиализных прибавках жидкости и коротком диализе. Согласно ряду исследований, существует связь между слишком быстрым удалением жидкости во время диализа и ухудшением самочувствия пациента, а также повышением смертности [8].

Интенсивная УФ приводит к гиповолемии, так как скорость УФ превышает скорость перехода жидкости из интерстициального пространства в сосудистое русло, вызывая эпизод ИДГ. Данные A. W. Yu и соавт. свидетельствуют о том, что ИДГ не развивается без УФ [9].

Существуют разные подходы к профилактике ИДГ:

  • следует избегать приема обильной пищи во время ГД,
  • необходимы индивидуализация температуры диализного раствора (на 0,5 °С ниже температуры тела),
  • контроль нераспознанной дегидратации,
  • использование бикарбонатного диализа вместо ацетатного,
  • отмена антигипертензивной терапии.

При этом самыми эффективными методами профилактики являются снижение темпов удаления жидкости в ходе диализной процедуры или скорости УФ:

  • увеличение диализного времени,
  • контроль междиализной прибавки жидкости (ограничение потребления соли),
  • назначение дополнительных процедур.

В настоящее время все чаще используют новые подходы к профилактике ИДГ, такие как программно-аппаратные комплексы управления скоростью УФ. Данный подход основан на постоянном мониторинге АД пациента. Результаты измерения АД больного хранятся в личной карте пациента, что позволяет применять индивидуальный подход к каждому пациенту.

Компьютерный самообучающийся алгоритм анализирует динамику АД нескольких первых процедур и в дальнейшем реагирует на его изменения, поддерживая АД в целевых значениях, управляя скоростью УФ. Если фиксируется тенденция к возникновению ИДГ, алгоритм либо уменьшает скорость УФ, либо полностью останавливает УФ на небольшой период времени, достаточный для восполнения внутрисосудистого объема из интерстициального пространства и стабилизации АД. При достижении целевых значений АД скорость УФ восстанавливается автоматически, по возможности достигая целевой УФ. Преимуществом такого подхода является постоянный онлайн мониторинг АД и немедленная реакция уже на тенденцию к возникновению ИДГ, т. е. акцент делается на профилактику эпизодов симптоматической синдиализной гипотензии. При этом компьютерный алгоритм не превышает заданной предельной скорости УФ, не допуская высоких темпов УФ (свыше 12,4 мл / кг / ч), что приводит к повышению смертности как по  данным литературы, так и собственным данным [10].

Однако литературные данные по применению компьютерного алгоритма контроля УФ очень скудные. С целью проверки представленной гипотезы в реальной практике проведено настоящее исследование.

Цель исследования – оценка эффективности различных подходов к коррекции гемодинамики и профилактике эпизодов ИДГ; сравнение частоты возникновения эпизодов гипотензии при применении компьютерного метода управления УФ и без него.

Материалы и методы

Материалом для исследования послужили данные комплексного обследования пациентов Москвы и Московской области. Всего в анализ было включено 35 больных, находившихся на ГД в диализном центре в течение всего периода наблюдения. Средний возраст больных составил 52 года, среди них было 16 женщин и 19 мужчин.

Обеспеченная доза диализа составляла 1,89 ± 0,3 (spKt / V), САД перед сеансом ГД – 124,6,6 ± 27,7 и 71,3 ± 16,3 мм рт. ст., эффективное время – 255,6 ± 18,2 мин, средняя скорость УФ – 8,03 ± 3,6 мл / кг / ч, средний объем УФ – 2351,2 ± 1125,6 мл, поток крови – 325,4 ± 46 мл / мин.

У больных применяли различные подходы к профилактике ИДГ: стандартный подход (в первые 4 сеанса ГД регистрировали преддиализное АД, измеренное перед началом подключения пациента к аппарату; далее АД измеряли регулярно в ходе сеанса ГД минимум 1 раз в час или чаще) и подход с применением компьютерного блока управления УФ (автоматическая система контроля давления – АСКД, опция BioLogic RR Comfort), встроенного в аппарат «искусственная почка» (B. Braun Dialog+ Evolution), который анализировал кривые изменения АД, применяя в последующих диализных сессиях систему интеллектуального подхода, автоматически задавая границы АД индивидуально у каждого конкретного пациента, что позволяло составить представление о данных АД, формируя интервалы измерений.

При достижении нижней границы САД система частично либо полностью ограничивала скорость УФ, оповещая персонал, что позволяло оперативно реагировать на эпизоды ИДГ (рис. 1).

При использовании блока управления УФ на протяжении 3 процедур АД измерялось 1 раз в 5 мин, что обусловлено необходимостью сбора статистических данных для составления кривых АД и прогнозирования эпизодов ИДГ. Начиная с 4‑й процедуры, интервалы измерения АД выставлялись алгоритмом автоматически. Последнее измерение проводилось после отключения пациента от аппарата (постдиализное АД).

Средний постдиализный вес составил 67,9 ± 11,4 кг, «сухой вес» по данным биоимпедансного анализа – 67,4 ± 11,2 кг. Средний постдиализный вес превышал измеренный «сухой вес» на 0,52 кг, что является общепринятым («сухой вес» + 0,5 кг = постдиализный вес).

В исследовании были использованы усредненные данные АД, измеренные до, во время и после сеансов ГД за весь период наблюдения. В качестве переменных использовали усредненные значения измерений за весь период наблюдения. Эпизодом гипотензии считали снижение САД <90 мм рт. ст, снижение САД на протяжении процедуры на 20 мм рт. ст. и более и проявление клинических симптомов.

Низким преддиализным уровнем САД, являющимся фактором риска развития ИДГ на ГД, считали значения <100 мм рт. ст. Измерение проводили с помощью встроенного блока неизвазивного измерения АД в аппарате «искусственная почка».

Статистический анализ был проведен с помощью статистической программы Statistica 6.0. (StatSoft Inc., США). Использовали стандартные методы описательной и вариационной статистики: вычисление средних значений, интерквартильного размаха и стандартного отклонения при нормальном распределении величин, или определение медианы. Для сравнения переменных с нормальным распределением использовали t-тест Стьюдента. При сравнении данных с распределением, отличным от нормального, использовали тест Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми
при р <0,05. На проведение исследования получено одобрение этического комитета в 2018 г.

Результаты

В ходе исследования сравнили преддиализные, постдиализные уровни САД, диастолического АД (ДАД) и среднего АД, а также интрадиализные вариации АД у больных, у которых применяли различные подходы к коррекции гипотензии. В результате сравнения усредненное преддиализное САД и ДАД при стандартном подходе оказалось статистически значимо ниже, чем при применении АСКД: 124,6 ± 27,74 и 74,45 ± 21,13 мм рт. ст. и 133,2 ± 25,8 и 79,3 ± 20,5 мм рт. ст (p <0,001; p = 0,009 соответственно).

Данные постдиализного САД и ДАД различались: АД при применении АСКД было выше, чем при стандартной терапии – 125,7 ± 24 и 75,9 ± 18,3 мм рт. ст. и 114,3 ± 24,4 и 71,2 ± 16,3 мм рт. ст. (p <0,001; p <0,001 соответственно). Данные интрадиализных вариаций показали статистическую значимость: при применении АСКД значения АД были выше (p = 0,03; p = 0,02) – 124 ± 2 0,5 и 75,9 ± 14,2 и 110,2 ± 17,3 и 68,3 ± 17,9 мм рт. ст. (рис. 2).

Данные среднего АД при исследовании интрадиализных вариаций имели схожий результат: 82,5 ± 13,9 и 91,5 ± 15,6 мм рт. ст. (p = 0,01). Таким образом, применение системы контроля УФ привело к увеличению интрадиализного САД на 14 мм рт. ст., ДАД – на 8 мм рт. ст., а среднего АД – на 10 мм рт. ст. Частота ИДГ во время проведения процедур составила 26,2 % с консервативным подходом против 8,3 % с применением блока автоматического контроля скорости УФ (рис. 3).

Усредненная скорость УФ не показала значительных отличий в значениях и составила 8,2 мл / кг / ч при стандартном подходе против 7,9 мл / кг / ч при применении алгоритма BioLogic RR Comfort. Среднее время процедуры при применении алгоритма контроля скорости УФ увеличилось незначительно – на 3 мин, что не повлекло за собой увеличения коэффициента Kt / V. У пациентов с применением алгоритма контроля скорости УФ уровень фосфора снизился и вошел в референсные значения – 1,8 ммоль / л против 1,5 ммоль / л; однако данные не достигали статистической значимости (p = 0,07). Закономерно снизилось количество интервенций гиперосмолярного раствора глюкозы – 86 против 27.

Обсуждение

Клиническая значимость ИДГ во время процедуры ГД на сегодняшний день является актуальной проблемой, которой посвящено большое количество публикаций в литературе. В свете имеющихся данных можно заключить, что значительные вариации АД во время сеанса ГД оказывают негативное влияние на клинические исходы [11]. При этом возникновение эпизодов гипотензии во время процедуры диализа, особенно неоднократных, протекающих тяжело (снижение САД <30 мм рт. ст.), является не менее грозным осложнением и не только ухудшает переносимость ГД и требует вмешательства медицинского персонала (отключения УФ, проведения интервенций гиперосмолярного раствора глюкозы, инфузии физиологического раствора, прерывания процедуры ГД), что часто отражается на качестве лечения в целом [12], но и влияет на увеличение частоты кардиоваскулярных событий, включая смерть пациента [13]. ИДГ связана с повторными эпизодами ишемии и нарушениями локальной сократимости миокарда, что ведет к фиброзу миокарда и развитию сердечной недостаточности [14]. Это приводит к усилению вариаций АД и расширению границ АД у пациентов с высокой скоростью УФ, приводя к осложнениям [15]. Данный факт вызывал затруднения, так как при попытках достижения «сухого веса» для нормализации АД практикующие врачи агрессивно снижали АД до целевых значений, что могло приводить к повышению смертности.

Данное исследование посвящено изучению распространения, предупреждения и коррекции ИДГ. Мы провели анализ 2 групп пациентов, имея индивидуальные данные АД больных, включенных в исследование, за весь период наблюдения, которые фиксировали во время процедур ГД и записывали в медицинскую информационную систему Nexadia. Проведено сравнение стандартного подхода в профилактике и коррекции ИДГ, системы автоматического управления скоростью УФ и метода коррекции «сухого веса» для достижения целевых цифр АД. Нам удалось продемонстрировать не только преимущество в профилактике ИДГ АСКД, непосредственно регулирующего скорость УФ: одним из побочных эффектов снижения распространенности ИДГ стало снижение числа интервенций гиперосмолярного раствора глюкозы для коррекции эпизода ИДГ, что снизило нагрузку на медицинский персонал. Вопреки ожиданиям, уровень Kt / V в исследованных группах значительно не различался.

При этом среднее содержание фосфатов у пациентов, получавших лечение с применением алгоритма, находилось в референсных пределах в отличие от больных, получавших процедуру без алгоритма. Это может быть связано с увеличением эффективного диализного времени. Результаты нашей работы в этой части во многом совпадают с литературными данными, к примеру, с обзором C. Chazot и G. Jean, где длительность диализа напрямую была связана со снижением уровня фосфатов [16].

Обращает на себя внимание то, что в исследованной группе скорость УФ не отличалась значительно от больных с применением алгоритма и без него.

При этом распространенность ИДГ была ниже именно у больных с применением АСКД. Уровни САД, ДАД и среднего АД тоже были в среднем выше при применении системы автоматической скорости УФ. Это может объясняться особенностями работы программы BioLogic RR Comfort, так как алгоритм постоянно мониторирует АД и имеет возможность немедленно реагировать на малейшие тенденции к гипотензии, корригируя скорость УФ на короткий промежуток, что не оказывало значительного влияния на общие усредненные данные, но позволяло предупредить эпизоды ИДГ.

В исследовании SPRINT было рассмотрено влияние интенсивного контроля АД более чем у 9000 американских пациентов на протяжении 3,26 лет и показано, что у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний при снижении САД <120 мм рт. ст. можно достичь более низкой частоты сердечно-сосудистых событий и общей смертности: в группе с АД <120 мм рт. ст. с интенсивным контролем АД наблюдали снижение общей смертности на 27 % и на 43 % более низкий риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [17]. Тем не менее в этой группе отмечали более высокую частоту нежелательных явлений, таких как гипотензия, обмороки, острое повреждение почек или почечная недостаточность. Полученные нами данные (постдиализное САД при применении алгоритма BioLogic RR Comfort составляло 125,8 мм рт. ст.) были близки к целевым результатам этого исследования. Это свидетельствует о снижении кардиоваскулярного риска для этих больных, что актуально именно для диализной популяции.

В нашем исследовании у больных со стандартным подходом к коррекции и профилактике ИДГ постдиализное САД составило 115,7 мм рт. ст., что провоцирует повышение кардиоваскулярной смертности и повышает риск гипотензии, что также совпадает с данными исследования SPRINT. Принимая во внимание снижение распространенности ИДГ на 18 % при использовании алгоритма BioLogic RR Comfort, можно говорить о хорошем клиническом результате. Наши данные совпадают с большим исследованием, включающим 15 диализных центров в Италии, в котором снижение распространенности ИДГ составило 25 % [18]. Сильной стороной работы считаем изучение проблемы в условиях реальной клинической практики и отсутствие селекции пациентов при включении в исследование (кроме склонности к гипотензии).

Заключение

ИДГ на фоне высоких темпов УФ остается частым и потенциально опасным осложнением процедуры ГД, которая ухудшает отдаленный прогноз пациентов на ГД главным образом вследствие роста сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Новый метод профилактики и коррекции гипотензии в ходе диализной процедуры с применением АСКД позволяет своевременно уменьшать скорость УФ, предупреждая развитие эпизода гипотензии, улучшая достижение целевых как пред-, так и постдиализных значений АД, а также его интрадиализных вариаций. Получены данные о снижении частоты ИДГ с 26 до 8 %. Отмечена связь между применением АСКД и снижением количества интервенций гипертонического раствора глюкозы.

Источник: Журнал “Клиницист” №3-4, 2018

 

Гемолитико-уремический синдром в работе "нефролога"

В 1955 г. C. Gasser с соавторами описали наблюдавшееся ими у 5 детей заболевание, которое представляло собой сочетание острой почечной недостаточности (ОПН) с гемолитической анемией и тромбоцитопенией, развивающимися на фоне инфекционной диареи (E. coli, Sh. dysenteriae, S. pneumoniae), и назвали его гемолитико-уремическим синдромом (ГУС) [1].

Эпидемиология

С данным синдромом должен быть знаком каждый педиатр, ведь ГУС является основной причиной развития ОПН у детей до 3-х лет. Частота возникновения ГУС у детей данного возраста составляет 2–3 случая на 10 тысяч детей. Причем в разных регионах заболеваемость типичным ГУС (тГУС) значительно варьирует (в зависимости от численности сельского населения, особенностей водоснабжения — в Аргентине и Уругвае эшерихиоз эндемичен, поэтому частота достигает 10 случаев на 100 тыс. населения в год; в более холодных регионах заболеваемость также выше — в Шотландии, по сравнению с Англией, в 2 раза выше — 3,4 vs 1,54 на 100 тыс. населения в год). Для тГУС чаще характерны эпидемические подъемы заболеваемости, но могут быть и спорадические случаи (более характерно для атипичного ГУС) [2]. Резервуаром инфекции являются фекалии крупного рогатого скота (E. coli O157 длительно выделяют в стуле Shiga like toxin (Stx) 2 типа). Человек заражается при употреблении сырой телятины, непастеризованного молока, загрязненных фруктов и овощей, контаминированной воды из колодца и водоемов, а также при неисправностях водопровода. Прямой контакт детей с животными или их испражнениями и передача от человека к человеку являются не менее важными механизмами передачи этой инфекции [2].

Классификация

Официальной классификации ГУС нет. По причинам возникновения выделяют инфекционные и неинфекционные формы (рис. 1). К инфекционным формам ГУС относят:

  • ГУС, ассоциированный с шига-токсином ( dysenteriaeтип 1);
  • ГУС, ассоциированный с микроорганизмами, секретирующими нейраминидазу ( pneumoniae);
  • ГУС, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией, и др.

К неинфекционным формам относят идиопатический ГУС, наследственный ГУС (связанный с аномалиями ADAMTS-13), лекарственно-индуцированный ГУС (прием ингибиторов mTOR или ингибиторов VEGF) и другие формы.

Рис. 1. Классификация ГУС.

Помимо вышеописанной классификации, ГУС можно отнести к первичным тромботическим микроангиопатиям (ТМА), этиология и патогенез которых установлены:

  • ГУС, индуцированный инфекцией или ассоциированный с диареей (тГУС, ГУС-(D+));
  • Атипичный ГУС, обусловленный генетическими нарушениями или изменениями иммунной системы, приводящими к патологии системы комплемента (аГУС, ГУС-(D–));
  • Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП, болезнь Мошковица), связанная с аномалиями фермента ADAMTS-13 (врожденная или приобретенная).

Патогенез

  1. Типичный ГУС

Основным фактором, инициирующим развитие тГУС, который обусловливает до 80 % от общего числа случаев заболевания, является энтерогеморрагическая кишечная палочка (E. coli, EHEC, серотип О157:Н7), синтезирующая шигаподобный токсин (веротоксин 1 и/или 2 типа) [3, 4]. Данный штамм обладает высокой патогенностью для человека (для заражения достаточно 103 микроорганизмов), однако диарея развивается только в каждом 10-м случае (рис. 2).

Рис. 2. Патогенез тГУС, ассоциированного с EHEC.

После попадания E. coli в кишечник она связывается с ворсинками подвздошной кишки и эпителиальными клетками пейеровых бляшек при помощи специального белка, вызывая в конечном итоге гибель клеток с развитием диареи, переходящей в гемоколит (его возникновение связано с веротоксином, который способен повреждать сосуды слизистой оболочки кишечника). Шигаподобный токсин (SLT, Stx), высвобождающийся из кишечника, попадает в печень, где часть его метаболизируется, а другая часть попадает в системный кровоток, вызывая повреждение эндотелия органов-мишеней (легкие, почки, головной мозг) [3].

SLT транспортируется в крови в основном нейтрофилами, но может перемещаться по системному кровотоку и при помощи моноцитов, тромбоцитов и/или их комплексов (липополисахарид кишечной палочки связывается с тромбоцитами, вызывая их активацию и агрегацию). За счет субъединицы В Stx имеет высокое сродство к мембраносвязанным гликосфинголипидам — Gb3/Gb4-рецепторам (в 100 раз выше, чем таковое с нейтрофилами).

В связи с этим повреждение эндотелия ярко выражено в мелких сосудах почек, но не в крупных сосудах других «возможных» органов-мишеней (экспрессия рецепторов Gb на мембранах эндотелиальных клеток почечных клубочков в 50 раз выше, чем в других тканях и органах) [3, 5]. Помимо клеток эндотелия почечных клубочков, мезангиальных клеток, подоцитов, Gb-рецепторы в большом количестве синтезируются на мембранах нейронов и глиальных клеток. После проникновения Stx (за счет А субъединицы) внутрь клетки происходит блокирование синтеза белков путем инактивации рибосомальных субъединиц (60S) с последующим апоптозом этих клеток.

Помимо этого, ЛПС, концентрация которого в крови прямо коррелирует с таковой у шига-токсина, обусловливает повышенную продукцию провоспалительных цитокинов — интерлейкинов 1, 6, 8, а также фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α). Те, в свою очередь, повышают экспрессию рецепторов на мембранах связывающих их моноцитов, приводя тем самым к более выраженному токсическому эффекту Stx.

Патогенез ГУС, вызванного Shigella dysenteriae 1 типа, схож с таковым у E. coli (рис. 3, 4, 5). Однако этот тип ГУС протекает тяжелее, чем ГУС, ассоциированный с шигаподобным токсином E. coli. Связано это, скорее всего, с липополисахаридным эндотоксином шигелл, который путем сложного взаимодействия с рецепторами TLR4 (на мембранах клеток) и NLR 1, 2 (Nod like receptors, расположены внутриклеточно) вызывает активацию сигнального пути NF-kB, что, в свою очередь, приводит к массивному выделению интерлейкина 8, являющегося мощным хемокином для нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов [5]. Активированные нейтрофилы путем массивного выброса воспалительных цитокинов, помимо повышения секреции специфических рецепторов на мембранах эндотелиоцитов, вызывают активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ), приводящего к повреждению не только эндотелия, но и эритроцитов, а также активацию лизосомальных ферментов, например, эластазы или α1-антитрипсина, которые также усугубляют эндотелиальное повреждение.

Рис. 3. Патогенез тГУС, ассоциированного с Shigella dysenteriae.

 

Рис. 4. Рецепторы TLR4 и NOD 1-2, через которые Shigella dysenteriae активирует сигнальный путь NF-kB.

 

Рис. 5. Молекулярная основа патогенеза тГУС, ассоциированного с Shigella dysenteriae.

ГУС, ассоциированный со Streptococcus pneumoniae, имеет несколько другой патогенез (рис. 6). Нейраминидаза S. pneumoniae атакует ацетилнейраминовую кислоту поверхности эндотелиальных клеток почечных клубочков, эритроцитов и тромбоцитов, обнажая при этом T-антиген (антиген Томсена-Фриденрайха) [6]. После «открытия» этих антигенов происходит усиление продукции Ig класса M, что, в свою очередь, приводит к агглютинации тромбоцитов и эритроцитов. По сути, эндотелий почечных клубочков повреждается как напрямую, так и иммуноопосредованно.

Рис. 6. Патогенез тГУС, ассоциированного со Streptococcus pneumoniae.

В связи с этим происходит локальное изменение реологических свойств крови. Так называемый «shear stress» (связан с различной скоростью движения слоев крови), возрастающий при повреждении эндотелиальных клеток, помимо увеличения продукции NO (связано с раздражением механорецепторов), активирующего оксидативный стресс и инициирующего апоптоз эндотелиоцитов, также приводит и к агглютинации тромбоцитов. Основным звеном этой агглютинации является фактор Виллебранда (ФВ), который обычно накапливается в альфа-гранулах тромбоцитов и в тельцах Вайбеля-Паладе эндотелиальных клеток. Как говорилось выше, раздражение сосудистой стенки почечных клубочков путем воздействия на их стенку оксида азота, а также возрастающего касательного напряжения («shear stress») приводит к высвобождению ФВ, который способен поддерживать активацию и агрегацию тромбоцитов и тромбообразование в почечных клубочках [7].

  1. Атипичный ГУС

Патогенез атипичного ГУС (аГУС) разительно отличается от тГУС [2, 4, 8]. В его основе лежат мутации регуляторных белков системы комплемента (чаще всего аГУС ассоциирован с мутацией комплементарного фактора Н (CFH), на втором месте располагается мембранный кофакторный протеин (MCP), тройку замыкает комплементарный фактор I (CFI)).

При активации комплемента образуется C3-конвертаза, расщепляющая C3 на малый (С3а) и большой (C3b) фрагменты, который и опсонизируется на поверхности микробной клетки и формирует мембраноатакующий комплекс (МАК), состоящий из C5b, C6, C7, C8 и C9, что приводит к осмотическому лизису этой клетки. Для того, чтобы активированная система комплемента не уничтожила собственные клетки, на их поверхности расположены белки-регуляторы (DAF и CR1); помимо этого, часть таких белков синтезируется в печени и циркулирует в плазме крови в неактивном состоянии. К таким белкам относят комплементарный фактор H (CFH), фактор I (CFI) и мембранный кофакторный протеин, закрепленный на поверхности клеток (CD46). Фактор I, главный из вышеперечисленных факторов, расщепляет C3b и C4b. Фактор Н и CD46 являются кофакторами фактора комплемента I (рис. 7). Первый из них связывается с гликозаминогликанами собственных клеток организма, отсутствующими на мембранах бактериальных клеток, а также ингибирует активность C3-конвертазы [8, 9]. При мутации данных регуляторных белков происходит утрата защиты эндотелиальных клеток от повреждения конечными продуктами активации альтернативного пути комплемента (рис. 8).

Рис. 7. Нормальная регуляция системы комплемента.

 

Рис. 8. Патогенез аГУС.

Клиническая картина

В течении тГУС условно можно выделить 2 периода [2, 4, 10]. Продромальный период характеризуется диареей, в ⅔ случаях диарею может сопровождать рвота. Гемоколит, характерный для тГУС, ассоциированного с шига-токсином, обычно развивается у каждого третьего больного через 2–3 дня после появления диареи.

Развернутая клиническая картина тГУС манифестирует в среднем на 5–6 день от начала диареи. Клиника крайне неспецифична. Бледность кожных покровов, общее недомогание, слабость, кожный геморрагический синдром в виде петехиальной сыпи или пурпуры, изменение цвета и уменьшение количества мочи после «кровавой» диареи должны насторожить врача в отношении тГУС (чаще всего диагностируется олигоанурическая стадия ОПН, требующая немедленного диализа) [2].

Ввиду частой гиподиагностики адекватный контроль регидратации может отсутствовать, поэтому дополнительным признаком тГУС у детей можно считать артериальную гипертензию, которая отличается упорным течением и плохо поддается терапии. После восстановления нормального диуреза может отмечаться второй подъем АД, связанный с избыточной выработкой ренина [4, 10].

Поражение ЦНС в виде генерализованных судорог, нарушения сознания вплоть до комы развивается в каждом четвертом случае и характеризует тяжесть течения тГУС.

Клиника аГУС имеет ряд особенностей [9, 11]. Для аГУС характерно очень раннее начало (начиная с 2 месяцев при мутации CFI, c 6 месяцев при мутации CFH). Чаще всего аГУС манифестирует неспецифическими симптомами в виде общей слабости, недомогания без предшествующей этим симптомам диареи (при ее наличии затрудняется дифференциальный диагноз с тГУС). Возможно развитие гриппоподобного синдрома. У взрослых клиника может развиваться стерто, при этом классическая триада ГУС имеет слабую выраженность. Возможно развитие неполной триады без тромбоцитопении [11]. Также для аГУС характерен семейный характер заболевания (в 25 % случаев имеется отягощенный наследственный анамнез). Большинство пациентов имеют выраженный отечный синдром вплоть до анасарки даже при отсутствии нефротического синдрома и ОПН. Также для больных с аГУС характерна АГ, связанная с перегрузкой объемом при манифестирующей ОПН или возникающая вследствие активации РААС, вызванной ишемией почечной ткани, обусловленной тромботической микроангиопатией. В отличие от тГУС, для атипичной формы характерно развитие кардиомиопатии с признаками острой СН. Описаны случаи развития острого панкреатита вплоть до панкреонекроза. В общем и целом клиника аГУС отличается яркой вариабельностью симптомов, что затрудняет ее своевременную диагностику (характерно рецидивирование).

Диагностика

Лабораторная диагностика как типичного, так и атипичного ГУС основана на выявлении признаков тромботической микроангиопатии:

  • гемолитическая анемия — уровень гемоглобина ниже 90 г/л, выраженный ретикулоцитоз. Помимо этого, в крови могут появляться остатки эритроцитов — шизоциты (больше 1 %). Разрушение эритроцитов происходит из-за механического повреждения нитями фибрина при их прохождении через тромбированные сосуды почечных клубочков [2, 4, 10];
  • тромбоцитопения ниже 150 тыс/мм3;
  • выраженный лейкоцитоз выше 20 х 109/л; характеризует тяжесть ГУС.

Помимо этого, к неспецифическим признакам гемолиза эритроцитов можно отнести повышенный уровень ЛДГ, уменьшение уровня свободного гаптоглобина, гипербилирубинемию (за счет непрямой фракции). При проведении прямой пробы Кумбса результат будет отрицательным как у тГУС, так и аГУС.

Система диагностики ОПН, согласно критериям AKIN, основана на исследовании концентрации креатинина в сыворотке крови, СКФ, рассчитанной по формуле MDRD или CKD-EPI, а также на объеме мочи в течение суток. Для достоверной диагностики анурической стадии ОПН при подозрении на ГУС возможно выявление ранних признаков почечного повреждения (повышение уровня цистатина С, NGAL), а также повышения уровня калия крови выше 6 ммоль/л.

С целью подтверждения ГУС, связанного с шига-токсином, при наличии симптомов со стороны ЖКТ необходимо провести:

  • посев кала на среду МакКонки для выявления серотипа coliO157:H7;
  • определение шига-токсина в кале методом ПЦР или его выявление в сыворотке крови;
  • возможно определение антител к липополисахариду эндемичного для данного региона серотипа E. coli.

Для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) всем больным с характерной для ГУС клинической картиной необходимо определение активности ADAMTS-13 (менее 5 %). Для пациентов с аГУС типично снижение данного показателя, однако он в любом случае будет выше 10 % (в норме составляет 80–110 %) [10, 12].

Если при госпитализации больного в его анамнезе были выявлены предшествующие тромботические микроангиопатии, необходимо исследовать кровь на содержание С3 и С4 компонентов комплемента, а также на аутоантитела к фактору Н (анти-FH-антитела) [12]. Помимо этого, необходимо проведение дифференциальной диагностики со системными заболеваниями соединительной ткани (рис. 9). Развитие характерного симптомокомплекса во время беременности требует исключения специфической акушерской патологии.

Рис. 9. Дифференциальная диагностика ГУС.

Лечение

Относительно специфическое лечение разработано только для атипичной формы ГУС [2, 11, 12, 13]. В настоящее время единственным допущенным до применения ингибитором системы комплемента является экулизумаб (рекомбинантное моноклональное антитело против компонента комплемента С5). Данный препарат блокирует расщепление С5 компонента комплемента (С5а — провоспалительный, C5b — протромботический компонент) и формирование на мембране собственных клеток МАК C5b-9.

Клинические испытания показали, что в профилактике и лечении аГУС экулизумаб оказался более эффективен, чем плазмаферез. Однако наилучшей схемой лечения считается введение препарата на фоне проведения плазмафереза, так как последний удаляет часть препарата из циркуляции, тем самым предотвращая развитие побочных реакций.

Введение свежезамороженной плазмы (СЗП) не предотвращает развитие терминальных стадий ХБП у больных с аГУС [11, 12, 13]. Ее использование оправдано ввиду того, что СЗП является источником нормальных комплементарных факторов CFH и CFI. Как и в ситуации с экулизумабом, введение СЗП лучше сочетать с плазмаферезом (удаляются мутантные комплементарные факторы и анти-CFH антитела; удаление части плазмы предотвращает гиперволемию и следующую за этим острую сердечную недостаточность). Ввиду генетической детерминированности аГУС высок риск развития рецидива. Это, в свою очередь, требует проведение адекватной профилактической терапии, включающей в себя санацию очагов хронической инфекции, а также проведение своевременной вакцинопрофилактики. Трансплантация почки как метод лечения аГУС не имеет на данный момент широкой доказательной базы (описано всего 3 случая пересадки) [2]. Риск возврата аГУС сразу после трансплантации чрезвычайно высок, особенно у пациентов с мутацией комплементарного фактора Н.

Консервативное лечение тГУС заключается в проведении корректной регидратационной терапии [2, 4, 10]. Как говорилось выше, неспецифичность клинической картины обусловливает высокий процент гиподиагностики, в связи с чем следующая за этим попытка коррекции водно-электролитного баланса оказывает отрицательный эффект (например, перегрузка объемом приводит в итоге к развитию острой сердечной недостаточности и активации РААС (гиперренинемии) — формируется резистентная к проводимой терапии артериальная гипертензия. Использование петлевых диуретиков, например, фуросемида, не оправдано; предпочтение стоит отдавать гемодиализу (на фоне гиперкалиемии или метаболического ацидоза) ввиду того, что диализ чаще всего начинается в олигоанурической стадии ОПН [2, 4]. При развитии анемии тяжелой степени (Hb ниже 70 г/л) показано переливание эритроцитарной массы. Антибиотики не являются основным компонентом терапии тГУС. Однако раннее назначение цефалоспоринов III поколения или фторхинолонов снижает риск развития тГУС, ассоциированного с S. dysenteriae типа 1.

Источники:

  1. Gasser C. et al. Hemolytic-uremic syndrome: bilateral necrosis of the renal cortex in acute acquired hemolytic anemia //Schweizerische medizinische Wochenschrift. – 1955. – Т. 85. – №. 38-39. – С. 905.
  2. Цыгин А. Н. и др. Федеральные клинические рекомендации по оказанию помощи детям с гемолитико-уремическим синдромом //Педиатрическая фармакология. – 2015. – Т. 12. – №. 4.
  3. Mayer C. L. et al. Shiga toxins and the pathophysiology of hemolytic uremic syndrome in humans and animals //Toxins. – 2012. – Т. 4. – №. – С. 1261-1287.
  4. Boyer O., Niaudet P. Hemolytic uremic syndrome: new developments in pathogenesis and treatment //International journal of nephrology. – 2011. – Т. 2011.
  5. Taylor C. M. Enterohaemorrhagic Escherichia coli and Shigella dysenteriae type 1-induced haemolytic uraemic syndrome //Pediatric Nephrology. – 2008. – Т. 23. – №. – С. 1425.
  6. Oliver J. W. et al. Pneumococcal induced T-activation with resultant thrombotic microangiopathy //Clinical Medicine Insights: Pathology. – 2010. – Т. 3. – С. CPath.
  7. Чубуков Ж. А. Фактор Виллебранда и дисфункция эндотелия при стрессе //Проблемы здоровья и экологии. – 2012. – №. 2 (32).
  8. Fremeaux-Bacchi V. Pathophysiology of atypical hemolytic uremic syndrome. Ten years of progress, from laboratory to patient //Biologie aujourd’hui. – 2013. – Т. 207. – №. – С. 231-240.
  9. Zhang K. et al. Atypical hemolytic uremic syndrome: a brief review //Hematology reports. – 2017. – Т. 9. – №.
  10. Salvadori M., Bertoni E. Update on hemolytic uremic syndrome: diagnostic and therapeutic recommendations //World journal of nephrology. – 2013. – Т. 2. – №. – С. 56.
  11. Козловская Н. Л. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению атипичного гемолитико-уремического синдрома //Нефрология и диализ. – 2015. – Т. 17. – №. 3. – С. 242-264.
  12. Cheong H. I. et al. Clinical practice guidelines for the management of atypical hemolytic uremic syndrome in Korea //Journal of Korean medical science. – 2016. – Т. 31. – №. – С. 1516-1528.
  13. Kaplan B. S. et al. Current treatment of atypical hemolytic uremic syndrome //Intractable & rare diseases research. – 2014. – Т. 3. – №. – С. 34-45.